I farmaci Glp-1 anti obesità sempre più popolari e sempre più utilizzati, continuano la loro fase di ascesa restando costantemente sotto i riflettori e sotto la lente degli scienziati. Dopo le formulazioni iniziali da iniettare sottocute (con le famose penne pre-riempite), sul mercato si affacciano le nuove versioni in pillola e nuove molecole che vanno ad ampliare la famiglia di semaglutide e tirzepatide. Ad inizio aprile negli Usa la Fda (Autorità federale americana sui farmaci) ha approvato in tempi record il nuovo anti-obesità in pillola orforglipron, presentato come un farmaco che può essere assunto in qualsiasi momento della giornata senza restrizioni di cibo o acqua. E altri prodotti sono in cantiere sempre su questo filone.
Ma cosa succede al cervello quando si prendono le nuove pillole per dimagrire? Lo svela uno studio condotto negli Usa e finanziato dagli statunitensi Nih (National Institutes of Health) che ha permesso di identificare un nuovo meccanismo d’azione. Secondo gli autori, la nuova classe di Glp-1 sopprime nei topi la ‘fame edonica’, che spinge a mangiare per piacere, modulando un circuito di ricompensa situato in profondità nel cervello. Questo percorso recentemente identificato – e distinto dai meccanismi precedentemente descritti che influenzano l’appetito in generale – potrebbe rappresentare una via attraverso cui i Glp-1 potrebbero trattare altre disfunzioni nell’elaborazione della ricompensa, come ad esempio i disturbi da uso di sostanze.
Nello studio, i ricercatori dell’University of Virginia hanno esaminato in particolare gli agonisti del recettore Glp-1 a piccole molecole, come l’orforglipron, che può essere assunto per via orale ed è più economico da produrre rispetto alle sue controparti iniettabili. “Con l’aumento della disponibilità di questi farmaci e del loro utilizzo da parte dei pazienti, è fondamentale comprendere i meccanismi neurali alla base degli effetti che osserviamo”, evidenzia Lorenzo Leggio, ricercatore di origini italiane, direttore clinico del National Institute on Drug Abuse (Nida), che è parte della rete Nih.
Precedenti ricerche hanno ampiamente esplorato gli effetti sul cervello di peptidi Glp-1 di maggiori dimensioni, come semaglutide, scoprendo che sopprimono l’alimentazione guidata dalla fame attivando reti neurali nell’ipotalamo e nel rombencefalo. Ma finora gli scienziati avevano invece una comprensione molto meno precisa del meccanismo d’azione dei farmaci Glp-1 a piccola molecola. Per comprendere meglio il funzionamento, gli autori hanno modificato i recettori Glp-1 dei topi mediante tecniche di editing genetico, rendendoli più simili a quelli umani. Il team ha poi somministrato orforglipron o un altro farmaco a piccole molecole, danuglipron, e ha identificato le regioni cerebrali in cui questi farmaci inducevano attività: mentre i Glp-1 agivano su aree già note, essi hanno anche innescato attività nell’amigdala centrale, una regione associata al desiderio che si trova nel cervello a una profondità maggiore rispetto a quella che si riteneva potessero raggiungere direttamente i Glp-1. Ulteriori esperimenti hanno dimostrato che, una volta attivata, l’amigdala centrale riduceva il rilascio di dopamina nei principali centri del circuito di ricompensa del cervello durante l’alimentazione edonica.
“Sapevamo già che i farmaci Glp-1 sopprimono il comportamento alimentare guidato dalla richiesta di energia. Ora sembra che i Glp-1 a piccole molecole assunti per via orale riducano anche il mangiare per piacere, attivando un circuito di ricompensa nel cervello”, spiega il coautore corrispondente dello studio Ali Guler, professore di biologia all’University of Virginia. Secondo gli scienziati, la domanda successiva che sorge è se questi Glp-1 di nuova generazione possano anche attenuare la voglia di cose diverse dal cibo e, in studi successivi, gli esperti sperano di approfondire specificamente i loro effetti sul disturbo da uso di sostanze. Lo studio in questione, si precisa in una nota, non è stato completato come un trial clinico associato a una domanda di autorizzazione e non è stato valutato dalla Fda per l’approvazione del prodotto per le indicazioni dichiarate
